乙肝免疫球蛋白可用于哪些方面？
自1977年乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 首次用于治疗HBsAg 阳性患者后, HBIG 作为被动免疫制剂被广泛应用于保护急性暴露或易受感染者、预防慢性乙型肝炎伴肝硬化行肝移植者术后乙型肝炎病毒( HBV) 再感染, 或作为联合被动-主动免疫中的被动免疫制剂, 用于保护HBsAg阳性母亲所生新生儿, 阻断母婴传播。
急性暴露者和易受感染者的应用
Palmovic[1] 报道56例医护人员被意外HBsAg 和( 或) HBeAg 污染针刺感染, 3d内肌肉注射HBIG 0.06ml/kg, 1个月后再注射1次, 无一例发生乙型肝炎, 而未用HBIG的对照组乙型肝炎发生率为8%。HBIG联合乙型肝炎疫苗, 预防效果比单用HBIG好。
日本学者比较了56名意外感染的血液透析室工作人员, 23名暴露48h 后接受HBIG 200U 和乙型肝炎疫苗20 μg, 1、3个月时再接受乙型肝炎疫苗20 μg;另33名仅在露48h后接受HBIG 200 U, 结果1年后, 前组仅1例发生HBV感染, 后组有11例发生感染[2] 。
Goudeau 等[3] 的研究还认为HBIG若联合乙型肝炎疫苗, 不仅不影响对乙型肝炎疫苗的免疫反应, 预防效果也比单用乙型肝炎疫苗好。现急性暴露者和易受感染者多在接触 48h 内(不超过7d) 和1个月后分别注射HBIG。国内通常小儿200 U 次, 成人400～500 U次;欧美国家通常每次10～12 U kg。
阻断母婴传播的应用
胎儿期感染不仅易形成慢性携带状态, 而且是肝硬化和肝癌的高危因素。因此, 阻断母婴传播是预防和控制乙型肝炎的关键。 自20世纪70年代末、80代初起, 国内外陆续报道HBIG 或 HBIG联合乙型肝炎疫苗应用于保护 HBsAg 阳性母亲所生新生儿, 以阻断母婴传播。
Zanetti 等从1980年起对HBsAg 携带者的婴儿使用 HBIG, 其中抗-HBe 阳性母亲的婴儿出生时和生后 1 个月给予肌肉注射HBIG 0.2 ml kg, HBeAg 阳性母亲的婴儿则在出生后 3 、6 个月再肌肉注射HBIG 1 次。 长期随访表明:① HBIG 治疗能有效降低围产期HBV传播造成的慢性携带状态;②HBIG 能推迟出生后感染的发生[4] 。 因为 HBIG作被动免疫虽可预防HBV感染, 但在体内半衰期短, 对于暴露前的预防意义有限, 需联合乙型肝炎疫苗, 产生主动免疫, 才能长期有效 。 对于HBsAg 阳性孕妇, 无论其e抗原是否阳性, 其新生儿均予乙型肝炎疫苗和HBIG联合应用, 随访6个月, 无一例婴儿出现HBsAg 阳性[5] 。
近年来, 针对 HBsAg 阳性母亲的新生儿, 国内外已推广应用 HBIG 联合乙型肝炎疫苗的被动-主动免疫模式。由于HBIG 仅在体液中发挥效能, 阻断HBV侵袭肝细胞, 而不能中和已侵入细胞内的病毒, 因此, 注射HBIG 的时间颇为关键。国内外较为一致的观点是出生后 24h以内。
虽然, HBIG 联合乙型肝炎疫苗阻断母婴传播已获极大成功, 但仍有 10%～ 15%免疫预防失败。因此, 探讨免疫保护失败的机制和对策成为研究的热点。 母婴传播包括产前、产时和产后感染, 新生儿出生后HBIG联合乙型肝炎疫苗仅能有效阻断产道感染和产后感染, 若胎儿宫内即发生感染(产前) , 则此联合免疫仍无法奏效。 宫内传播率分别为 5.7% 和14.7%, 分娩时两组的 HBsAg 和 HBeAg 阳性率没有明显差异, 但HBIG组的 HBsAg滴度明显降低[6] 。
在后续研究中, 他们扩大了样本量, 延长婴儿随访时间, HBsAg 阳性母亲每次给予HBIG 200U, HBsAg 和 HBeAg 双阳性者每次 400 U, 结果还发现 HBIG 组婴儿慢性乙型肝炎发生率明显低于对照组[7] , 进一步证实了 HBIG 在阻断母婴传播中的积极意义。
张树林等[8] 对 HBsAg 阳性孕妇自孕20周起多次注射HBIG, 新生儿出生时抗- HBs阳性率高达 91.42%, 宫内感染率明显低于对照组。
Li 等[9]报道对HBsAg阳性孕妇应用HBIG, 能降低 HBV DNA 拷贝数, 降低宫内感染率。至于分娩前HBIG应用的时间和次数, 多数学者认为以妊娠晚期较合适, 即从孕 28 周起, 28、32、36 周, 每月1次。因为此时, 一方面胚胎滋养层细胞变薄, 成为绒毛膜, 有可能使HBV 容易通过胎盘屏障;另一方面, 胎儿的器官已近发育成熟, 用药较为安全[8] 。
肝脏移植中的应用
急、慢性病毒性肝炎患者一旦发生肝功能衰竭, 严重威胁患者生命。 原位肝移植术( OLT) 是治疗急、慢性肝衰竭最有效的方法。 但由于术后需长期应用免疫抑制剂, 使移植肝脏经常发生病毒持续或重新感染, 而最终导致移植失败。 早期研究显示, 肝移植后HBV 再感染率约80%。 因为免疫抑制剂在防止移植排斥反应的同时, 也抑制清除HBV所需的T细胞的杀伤作用;皮质激素甚至可直接刺激HBV复制。 因此, 术中和术后长时间应用富含抗-HBs的HBIG被动免疫以预防病毒再感染, 提高移植成功率, 已被逐步采纳。
Samuel 等[10] 回顾分析 1977 至 1990 年欧洲 17 个治疗中心 372 例行肝移植术患者的临床资料, 有完整随访资料者359 例, 其中未用HBIG 者67例, 83例HBIG仅用2个月, 209例HBIG 使用6个月或更长时间, 他们的术后3年HBV再感染率分别为 75 %±6 %, 74 %±5 %和 36 %±4 %。 关于再感染HBV 危险因素的多元分析结果提示, 长期大剂量应用 HBIG 是保护因素之一。研究对象全体术后1年生存率为75%, 3年生存率为63%, 而发生HBV再感染者的术后1年生存率为68%, 3年生存率为44%[11] 。
